Résumé de la thèse de doctorat en Sciences Biomédicales de Vincent LAMBERT défendue le 8 juillet 2005 à l'Université de Liège, Belgique

Ce travail a été réalisé au sein du Laboratoire de Biologie des Tumeurs et du Développement (LBTD) des Professeurs Jean-Michel Foidart et Agnes Noël

3. But du travail

Lorsque nous avons entamé notre travail, le rôle des protéases à sérine et de leur inhibiteur PAI-1, ainsi que le rôle des métalloprotéinases (MMPs) dans la progression de la DMLA n’étaient pas connus. Nous avons développé un modèle expérimental dans le laboratoire, et nous l’avons appliqué à des souris déficientes en PAI-1 (l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène), en uPA (activateur du plasminogène de type urokinase), en tPA (activateur du plasminogène de type tissulaire), en Plg (plasminogène), en uPAR (récepteur de l’uPA), en MMP-2 (métallo protéinase matricielle de type 2), en MMP-9 (métallo protéinase matricielle de type 9) et à des souris doublement déficientes pour la MMP-2 et la MMP-9. Nous avons également mis en relation nos résultats avec les expressions des mRNA correspondants exprimés dans les membranes néovasculaires humaines obtenues chirurgicalement.

Nous avons déjà rappelé plus haut l’efficacité très relative des traitements disponibles dans la DMLA. Le consensus qui semble se dégager actuellement est que le seul moyen de traiter ou de prévenir la survenue de néovaisseaux serait au moyen de thérapies médicales dirigées contre l’angiogenèse. Nous avons dès lors cherché à définir une série d’enzymes qui s’avéreraient des candidats potentiels pour servir de cible thérapeutique. Nous avons testé un inhibiteur spécifique de métalloprotéinases pouvant être utiliser dans le traitement de la DMLA.

Ce travail est articulé en deux phases :

L’étude du rôle des protéases à sérine dans la néovascularisation choroïdienne.

Dans ce volet nous avons évalué l’effet de la déficience en PAI-1, en uPA, en tPA, en Plg, en uPA et en uPAR sur des souris dans notre modèle expérimental. De plus, nous avons mis en évidence l’effet dose-réponse in vivo du PAI-1 sur cette néovascularisation.

L’étude du rôle des métalloprotéinases dans la néovascularisation choroïdienne.

Dans cette partie, nous avons démontré la coopération de la MMP-2 et de la MMP-9 dans notre modèle expérimental murin, ainsi que le potentiel thérapeutique d’un inhibiteur spécifique de ces deux métalloprotéinases.